Między 1 stycznia 1993 a 31 grudnia 1998 roku oddział onkohematologii dziecięcej szpitala Armand-Trousseau w Paryżu obserwował 122 dzieci żyjących z HIV. Praca dyplomowa napisana w tym zespole, w jednostce kierowanej przez profesorów Christiana Courpotina i Guya Levergera, przeanalizowała retrospektywnie 78 kompletnych dokumentacji z tej grupy pacjentów pozostających pod opieką.
Te sześć lat to nie sześć zwykłych lat. Obejmują dokładnie moment, w którym HIV u dzieci przestaje być chorobą śmiertelną, by stać się chorobą przewlekłą. Czytać dziś tę pracę to patrzeć na przełom w chwili, gdy się dokonuje.
Kim były te dzieci
| Grupa pod opieką 1993–1998 | 122 dzieci; 18 zmarło, 22 utraconych z obserwacji lub obserwowanych nieregularnie; 78 kompletnych dokumentacji poddanych analizie |
|---|---|
| Wiek | Od 18 miesięcy do 21 lat — średnia 8,5 roku, mediana 8 lat |
| Droga zakażenia | 69 przez przeniesienie z matki na dziecko, 5 przez transfuzję, 4 o nieustalonym pochodzeniu |
| Nauka szkolna | 97,5 % dzieci powyżej trzech lat chodziło do szkoły |
Tych pięcioro dzieci zakażonych przez transfuzję, należących do najstarszych w kohorcie, przypomina historię dziś niemal zapomnianą: przed zabezpieczeniem produktów krwiopochodnych pediatryczny HIV nie był wyłącznie sprawą przeniesienia zakażenia od matki.
Co pokazują liczby
W ciągu sześciu lat zmarło 18 dzieci, czyli 15 % kohorty. Wszystkie były w chwili śmierci w najcięższym stadium klasyfikacji pediatrycznej. Wiek w chwili śmierci wyraźnie rysuje podwójny rozkład charakterystyczny dla tej choroby u dzieci: siedmioro dzieci w wieku trzech lat lub młodszych, dziewięcioro w wieku dziesięciu lat lub starszych — postacie wczesne, piorunujące, i postacie powolne.
Ale od 1995 roku krzywa zmienia kierunek. Porównanie końca okresu z jego początkiem jest uderzające:
| 1993–1994 | 1997–1998 | |
|---|---|---|
| Zgony | 6 | 1 |
| Przeniesienie z matki na dziecko | 15 % | 3 % |
| Średni czas hospitalizacji | 14 dni | 5,6 dnia |
| Wsparcie żywieniowe | Częste | Zakończone |
| Nauka szkolna | U wielu przerwana | Wszystkie dzieci w szkole |
Pięciokrotny spadek wskaźnika przeniesienia zakażenia w cztery lata, w jednym oddziale: to wynik badań klinicznych, które właśnie się zakończyły.
Trzy badania, które zmieniły wszystko
- ACTG 076 / ANRS 024. Badanie francusko-amerykańskie: zydowudyna od czternastego tygodnia ciąży, podczas porodu, a następnie przez sześć tygodni u noworodka. Wynik: 8 % przeniesień wobec 26 % przy placebo. To badanie założycielskie.
- ANRS 075. Rozpoczęte w 1997 roku, dodaje lamiwudynę do zydowudyny od trzydziestego drugiego tygodnia. Wynik: 2,6 % wobec 6,5 % przy samej zydowudynie.
- PENTA 7. Międzynarodowy protokół leczący wszystkie zakażone niemowlęta od chwili wykazania zakażenia, przed jakimkolwiek objawem klinicznym — zerwanie koncepcyjne z zaleceniami z 1993 roku, które rezerwowały leczenie dla dzieci już z objawami.
Praca sygnalizuje też, z ostrożnością, jaka wówczas się narzucała, niepokój wywołany dwoma zgonami niezakażonych dzieci poddanych profilaktyce, u których podejrzewano uszkodzenie mitochondriów. Ówczesny wniosek — utrzymać profilaktykę, informując zarazem matki — dobrze ilustruje sposób, w jaki podejmuje się decyzje w polityce zdrowotnej, gdy dane są niepełne.
Wyścig linii leczenia
W 1998 roku żadne dziecko z kohorty nie było już na monoterapii; jedna czwarta pozostawała na terapii dwulekowej, większość przeszła na trzy cząsteczki lub więcej. Niemal wszystkie przeszły kolejno przez monoterapię, potem terapię dwulekową; niektóre były przy trzeciej lub czwartej terapii trójlekowej.
Praca odnotowuje wówczas sygnał, który dalszy bieg wydarzeń potwierdził: im silniejsze połączenia leków, tym szybciej się je zmienia. Średni czas na tym samym schemacie wynosił około roku przy terapii dwulekowej i zaledwie siedem miesięcy przy trójlekowej. Za tym przyspieszeniem stały trzy nowe problemy, które miały zajmować następne dwadzieścia lat: oporność, przestrzeganie zaleceń i utrzymanie skuteczności w czasie.
Dwoje dzieci, dwie lekcje
Praca opisuje szczegółowo dwie przeciwstawne trajektorie. Pierwsze dziecko odpowiada natychmiast i trwale, na wszystkich trzech płaszczyznach: klinicznej, immunologicznej i wirusologicznej. Drugie jest w pozornym niepowodzeniu: jego wiremia pozostaje zła. A jednak czuje się lepiej — koniec żywienia przez gastrostomię, powrót wzrastania, powrót do szkoły, CD4 podniesione z 20 do 400 na milimetr sześcienny. Wniosek, zapisany w 1999 roku, nie zestarzał się: „trzeba umieć czekać” i być może nie należy za wszelką cenę dążyć do niewykrywalnej wiremii.
Co zmieniło się od tego czasu
| Pod koniec lat dziewięćdziesiątych | Dziś | |
|---|---|---|
| Kogo się leczy? | Najpierw dzieci z objawami lub z niedoborem odporności; powszechne wczesne leczenie było jeszcze protokołem badawczym | Wszystkie zakażone dzieci, niezależnie od wieku, stadium i CD4, jak najwcześniej |
| Czym? | Analogi nukleozydowe, pierwsze inhibitory proteazy, pierwsze leki nienukleozydowe; liczne syropy, kilka dawek dziennie | Terapia trójlekowa oparta na inhibitorze integrazy, dolutegrawirze, od pierwszych tygodni życia i od trzech kilogramów |
| W jakiej postaci? | Mało poręczne postacie płynne do picia, dawki obliczane na powierzchnię ciała | Pediatryczne tabletki do sporządzania zawiesiny dostosowane do małej masy ciała — ostatnia zniesiona bariera |
| Przeniesienie z matki na dziecko | 26 % bez leczenia; 8 %, potem 2,6 % przy pierwszych profilaktykach | Poniżej 1 %, gdy matka jest leczona, a jej wiremia niewykrywalna |
| Główny problem | Znaleźć skuteczne i dobrze tolerowane cząsteczki | Dostarczyć je dzieciom: na świecie leczone jest nieco ponad jedno dziecko na dwoje, wobec blisko ośmiu dorosłych na dziesięciu |
Co ta kohorta mówi nadal
Dwa stwierdzenia z 1999 roku nie zostały podważone. Pierwsze: przestrzeganie zaleceń przez dziecko nie zależy od dziecka, lecz od otaczającej je struktury — a praca odnotowuje, że jedno dziecko nie otrzymywało żadnego leczenia z powodu odmowy matki, gdyż zespół uznał, że brak leczenia jest lepszy niż złe przestrzeganie zaleceń. Drugie: dzieci utraconych z obserwacji było więcej niż dzieci zmarłych. Dwadzieścia pięć lat później, w skali światowej, to nadal najsłabsze ogniwo.
Aktualny stan wiedzy: zob. HIV u dzieci i przeniesienie zakażenia z matki na dziecko.